Спринджук М.В., Ковалев В.А.

Аннотация

Краткий обзор литературы затрагивает вопросы использования маркеров в онкопатологии, роста карциномы яичников с учетом значения процессов лимфангиогенеза и применения компьютеризированной морфометрии микросоудистой сети.

Ключевые слова: ангиогенез, лимфангиогенез, карцинома, опухолевой рост, морфометрия, программное обеспечение для медицины.

Lymphangiogenesis as the mechanism of epithelial ovarian carcinoma
growth and development and questions of the application
of computer-assisted microvascular morphometry

Sprindzuk M.V., Kovalev V.A.

Review answers to the questions regarding lymphangiogenesis as the mechanism of ovarian cancer expansion and related problems of computerized microvascular morphometry.

Key words: angiogenesis, lymphangiogenesis, carcinoma, tumoral growth, morphometry, software for medicine.

На русском языке научных публикаций по темам ангиогенеза и лимфоангиогенеза немного [1]. А.А. Фильченков в своей лекции [2], наиболее полном источнике о лимфангиогенезе, пришел к выводам о том, что «Была установлена корреляционная связь между высоким уровнем ФРЭС­C/D (фактором роста эндотелия сосудов) и плотностью капилляров и выявлением метастазов, а также меньшей продолжительностью жизни больных с солидными опухолями разного генеза». Дальнейшее выяснение роли лимфангиогенеза в метастазировании опухолей (см. рис. 1, 2) важно как для прогноза онкологического заболевания, так и для разработки новых лекарственных препаратов, обладающих антиметастатической активностью. Лимфатические сосуды – кондуиты жидкости – окружены клетками эндотелия, но отличаются от кровеносных сосудов по многим структурным аспектам: первичные лимфатические сосуды – слепо оканчивающиеся образования, просвет этих сосудов шире и неравномернее, эндотелиальные клетки истончены. Кроме того, лимфатические сосуды не отграничены вокруг перицитами. Лимфатический эндотелий прикреплен к фибриллин-связывающим филаментам, функция которых заключается, вероятно, в сопротивлении коллапсу сосудов и в продвижении лимфы внутри лимфокапилляров. Базальная мембрана лимфатических сосудов на электронной микроскопии выглядит прерывистой. Недавно в областях базальной мембраны клеток нормальных и карциноматозных яичников были обнаружены альфа-4 цепи ламинина, коллаген четвертого и 18-го типов, а также нидоген 1. Вероятно, эти новые знания помогут создать эффективные маркеры лимфоангиогенеза, необходимость в которых очевидна [3].

Рисунок 1. Значение ангиогенеза и неоваскуляризации.

Рисунок 2. Модель развития карциномы.

Опухоли могут инициировать процесс ангиогенеза посредством секреции следующих субстанций:

1. ростовых факторов, которые вовлекают эндотелиальные клетки;
2. металлопротеиназ, которые разрушают базальные мембраны и внеклеточный матрикс и могут привести к высвобождению мембранных и связанных с матриксом факторов роста;
3. хемокинов, которые напрямую могут воздействовать на опухоль [4].

Необходимость в маркерах ангиогенеза существует по следующим причинам:

1. для направления дозирования и создания схемы применения антиангиогенных лекарственных средств, на основе параметров (маркеров), которые смогут выявлять максимальный эффект при минимальной токсичности, в большей степени, чем при применении максимально переносимой дозы;
2. для определения оптимальной биологической дозы антиангиогенных медикаментов;
3. для предоставления раннего измеримого признака опухолевого рецидива и остаточных проявлений заболевания;
4. для стратификации пациентов, в соответствии с их потребностями и режимами лечения;
5. для определения наилучшей комбинации режима лечения (например, для применения антиангиогенных лекарств и химио- или радио-терапии);
6. для обеспечения предварительного тестирования потенциально новых терапевтических агентов [5].

«Классические» опухолевые маркеры – альфафетопротеин для гепатоцелюллярной карциномы и опухолей из половых клеток, карциноэмбриональный антиген для опухолей желудочно-кишечного тракта, карцином легких и некоторых карцином молочной железы, простат-специфический антиген для аденомы и карциномы простаты, гонадотропин хориона человека для трофобластных опухолей, кальцитонин для медуллярного рака щитовидной железы, кислая простатическая фосфатаза для костных метастазов, лактат-дегидрогеназа для лимфомы, рака яичек и метастазов в легкие, нейрон-специфическая энолаза для мелкоклеточного рака легких и различные специфические опухолевые антигены, например Са-15.3 [6-17] (аденокарцинома груди, яичников и легких) и Са-125 [18-32] (карцинома яичников). Все эти маркеры опухоль-специфические и могут иметь значение для измерения эффективности антиангиогенной терапии, однако ограниченное, по ряду причин [5]. Известно, что ФРЭС экспрессируется как при доброкачественной, так и при злокачественной патологии яичников. ФРЭС сосудов варьирует в зависимости от стадии менструального цикла и имеет некоторую роль при формировании желтого тела. Предполагается и уже частично доказана ассоциативная связь уровня этого протеина c уровнем женских стероидных гормонов и вирусом папилломы человека [33]. Одно исследование, включающее изучение 66 удаленных эпителиальных опухолей яичников, показало факты того, что опухолевой ангиогенез – раннее событие в карциногенезе этого органа, более развитая сеть сосудов ассоциировалась с опухолевым ростом, плотность микрососудов в последних стадиях рака была больше, чем в начальных, и этот показатель был больше в муцинозных, чем в серозных карциномах. Однако, опухолевой ангиогенез не был связан со степенью гистологической дифференцировки опухолей. Механизм этиологии увеличения ПМС (плотности микрососудов) в процессе развития доброкачественной патологии в злокачественную, по словам авторов, неясен.

Опухоли яичников могут происходить из эпителия органа, стромы и половых клеток. Они могут встречаться как в изолированном виде, так и в виде комбинации заболеваний. Клинические проявления заболевания часто диктуются фактом того, откуда опухоль развивается. Более половины опухолей яичников развиваются из эпителия поверхности органа. Эти опухоли вырастают из мезотелиальной ткани, покрывающей поверхность органа и, в случае первичных перитонеальных опухолей, брюшины полости таза. Мезотелиальная выстилка – мультипотенциальный источник и может дифференцироваться в различные типы эпителия, включая эндометрий, переходные клетки (опухоли Бреннера), кишечные (муцинозные опухоли) и трубные (серозные опухоли). Все эти разновидности составляют определение «эпителиальные опухоли яичников» [34].

Нормальные яичники человека имеют размер приблизительно 2 сантиметра в диаметре, напоминают по размеру и форме миндаль. Однако рак яичников имеет емкостную способность разрастаться в 40 раз больше, чем исходные размеры органа. Пространство для роста опухоли – брюшная полость. Предполагается, что процесс развития потенциала роста карциномы яичника, как и других органов, невозможен без роста доставки нутриентов и кислорода, которые обеспечиваются кровоснабжением. На основании этих, в принципе очевидных, идей можно рассчитывать на то, что подавление ангиогенеза будет особо полезно для лечения рака яичников [4]. На 100 000 женщин у 13,9 в течение жизни диагностируется карцинома яичников. В 2001 г. смертность от этого заболевания составляла 8,9 на 100 000 (женщин всех рас). Несмотря на прогресс, 5-тилетняя выживаемость остается на уровне 53%. Однако, прооперированные пациенты на первой стадии болезни имеют 90% 5-летнюю выживаемость. Для пациентов с третьей и четвертой стадией болезни, эти цифры составляют 15-20% и 5% соответственно. Эти данные показывают очевидность необходимости выявлять карциному яичников как можно раньше. Но эта задача усложняется тем, что обследование непосредственно врачом, различные методики УЗИ и другие методы лучевой диагностики по-прежнему несовершенно диагностируют это заболевание [34].

Предложено несколько моделей патогенеза эпителиальной карциномы яичников, Однако основных существует только три:

1. непрерывной овуляции;
2. стимуляции яичников гонадотропинами;
3. эмбриогенетическая гипотеза Мюллера.

При овуляции, разрушение базальной мембраны происходит в связи с интенсификацией ангиогенеза, одновременно кровеносные сосуды прорастают в желтое тело. Более 75% клеток сосудистого происхождения яичников находятся в зрелом желтом теле, и яичник получает большее кровоснабжение, чем любой другой орган (на грамм ткани). Интересно, что желтое тело яичника демонстрирует активность кровеносных сосудов при трансплантации ткани в роговицу глаза кролика и другие ткани [35].

Репродуктивная система женщины – исключительная система органов, где овуляторный цикл соответствует ангиогенному циклу. Гормональная регуляция овуляторного цикла также модулирует ангиогенез в яичниках. Большинство карцином яичников происходят из одного слоя эпителия, окружающего яичники. Этиология спорадического рака яичников по-прежнему неясна [34].

Понимание роли лимфатической системы в развитии онкопатологии улучшилось недавними исследованиями, которые идентифицировали ряд новых лимфатических рецепторов: рецептор эндотелия сосудов гиалуронана LYVE-1 [36-52], Prox1 [53-60], подопланин [61-71], рецептор бета-хемокина Д6, рецептор маннозы макрофагов, десмоплакин. Все эти рецепторы помогают выделить лимфатические сосуды от кровеносных [72]. Плотность лимфатических сосудов в одном исследовании была статистически значимым показателем, ассоциированным с общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессии патологии. Авторы этого эксперимента предложили для изучения прогностического значения плотности лимфатических капилляров и для определения группы пациентов, нуждающихся в химиотерапии, изучать группу пациентов с первой стадией заболевания. Ученые пришли к выводам, что карцинома яичников распространяется посредством прямой диссеминации болезни в большей степени, чем через сеть лимфатических и кровеносных сосудов [72]. ФРЭС-С и ФРЭС-Д, обнаруженные в карциноме, и рецептор, ФРЭС-3, выявленный на прилегающих эндотелиальных клетках, имеют значительное воздействие на процессы лимфатического метастазирования и внутрибрюшинного развития рака яичников [73, 74]. Вычисление плотности ПМС – наиболее распространенная методика количественной оценки внутриопухолевого ангиогенеза. Большинство исследований показали, что более развитый ангиогенез ассоциируется с худшей выживаемостью. ПМС определялась с использованием панэндотелиальных маркеров, поэтому предложена идея применять для морфометрии активности ангиогенеза СД105 (энодглин), который прокрашивает исключительно пролиферирующие эндотелиальные клетки, которые проходят процесс неоваскуляризации и образуют протекающие и дисорганизованные кровеносные сосуды. Кроме ПМС и экспрессии фактора роста эндотелия сосудов прогностическую ценность имеют HIF-1alpha, i-NOS, PDGFR, Id-1 и EphB2/EphB4 [75].

Основные проблемы морфометрии

Только маленькая часть опухоли подвергается как патоморфологическому, так и непосредственно морфометрическому исследованию. Таким образом, вопрос так называемой представительности изучаемого объекта снижает ценность и точность методик компьютер-ассистированной морфометрической диагностики. Можно предположить, что в связи с этим пакет параметров изображений, которые получаются от объекта, должен быть достаточно широким и включать не только общепринятый параметр – площадь сосудов на серии изображений. Поднимается вопрос о сравнительной ценности разных параметров таких как однородность, доли объектов и т.п. Очевидно, что достоверность морфометрии можно усилить контролем за достоверностью диагностической информации, которая принимается во внимание, а также увеличением количества обследуемых объектов на разных уровнях такого эксперимента. Трудоемкость самого исследования может компенсироваться применением грамотно отлаженного программного обеспечения и удобной в эксплуатации техникой, в частности, применением автосканирующих микроскопов. Опыт применения программного обеспечения [76-81] и окулярных сеток [82-87] для морфометрических исследований весьма скромен по объему. Новые исследования смогут раскрыть возможности методов морфометрии не только в сфере изучения неоваскуляризации опухолей.

Направлением для дальнейших научных изысканий может быть развитие знаний о паттернах сравнительной патоморфологической картины опухолевых тканей, доброкачественных заболеваний и абсолютной нормы. Безусловно, морфометрические методы исследования не могут заменить современный армаментарий биохимических иммунологических методов и методы прижизненого изучения опухолей с помощью инноваций лучевой диагностики, которые составляют основу доказательной диагностической медицины в онкологии, однако может быть экономически оправданным, дополнительным научно-диагностическим методом, увеличивающим достоверность и, в конечном счете, пользу от комплексной диагностики. В заключение отметим, что очевидная ценность морфометрии в наглядности и сравнительной дешевизне, что особо важно для ученых в развивающихся странах СНГ.

Список литературы

1. Фильченков АА. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза. Онкология 2007; 9: 321-330.
2. Фильченков АА. Лимфангиогенез и метастазирование опухолей. Онкология 2009; 11: 94-103.
3. Vainionpaa N, Butzow R, Hukkanen M et al. Basement membrane protein distribution in LYVE-1-immunoreactive lymphatic vessels of normal tissues and ovarian carcinomas. Cell Tissue Res 2007; 328: 317-328.
4. Hazelton DA, Hamilton TC. Vascular endothelial growth factor in ovarian cancer. Curr Oncol Rep 1999; 1: 59-63.
5. Pathak AP, Hochfeld WE, Goodman SL, Pepper MS. Circulating and imaging markers for angiogenesis. Angiogenesis 2008; 11: 321-335.
6. Cirkel U, Ochs H, Latussek B, Schneider HP. [Value of the tumor markers CA 125, Ca 19-9, CA 15-3 and CEA in endometriosis]. Geburtshilfe Frauenheilkd 1991; 51: 626-631.
7. Lotzniker M, Pavesi F, Scarabelli M et al. Tumour associated antigens CA 15.3 and CA 125 in ovarian cancer. Int J Biol Markers 1991; 6: 115-121.
8. Levy V, Morere JF, Israel L et al. [Isolated rise of CA 15-3 marker revealing an ovarian metastasis of breast cancer]. Presse Med 1990; 19: 967-968.
9. Barrenetxea G, Martin-Mateos M, Barzazan MJ et al. Serum CA 125, CA 15.3 and CA 19.9 levels and surgical findings in patients undergoing second look operations for ovarian carcinomas. Eur J Gynaecol Oncol 1990; 11: 369-374.
10. Colomer R, Ruibal A, Genolla J, Salvador L. Circulating CA 15-3 antigen levels in non-mammary malignancies. Br J Cancer 1989; 59: 283-286.
11. Einhorn N, Knapp RC, Bast RC, Zurawski VR, Jr. CA 125 assay used in conjunction with CA 15-3 and TAG-72 assays for discrimination between malignant and non-malignant diseases of the ovary. Acta Oncol 1989; 28: 655-657.
12. Panidis D, Vlassis G, Matalliotakis J et al. Serum levels of the oncofetal antigens CA-125, CA 19-9 and CA 15-3 in patients with endometriosis. J Endocrinol Invest 1988; 11: 801-804.
13. Scambia G, Benedetti Panici P, Baiocchi G et al. CA 15-3 as a tumor marker in gynecological malignancies. Gynecol Oncol 1988; 30: 265-273.
14. Scambia G, Benedetti Panici P, Baiocchi G et al. CA 15-3 serum levels in ovarian cancer. Oncology 1988; 45: 263-267.
15. Ferdeghini M, Gadducci A, Romagnoli S et al. Preliminary results on the use of Ca 15-3 in malignant ovarian pathology. J Nucl Med Allied Sci 1987; 31: 299-302.
16. Schmidt-Rhode P, Schulz KD, Sturm G et al. CA 15.3 as a tumour marker in breast cancer. Int J Biol Markers 1987; 2: 135-142.
17. Gang Y, Adachi I, Ohkura H et al. [CA 15-3 is present as a novel tumor marker in the sera of patients with breast cancer and other malignancies]. Gan To Kagaku Ryoho 1985; 12: 2379-2386.
18. Abazovic AM, Beculis H, Music M et al. [Endometrial cancer associated with an increase of CA 15_3 and CA 125 in tamoxifen treated patients with breast cancer.]. Med Glas Ljek komore Zenicko-doboj kantona 2011; 8: 69-71.
19. Coffing BN, Lim MS. Signet Ring Cell Lymphoma in a Patient With Elevated CA-125. J Clin Oncol 2011.
20. Das J, Kelley SO. Protein detection using arrayed microsensor chips: tuning sensor footprint to achieve ultrasensitive readout of CA-125 in serum and whole blood. Anal Chem 2011; 83: 1167-1172.
21. Ege MR, Zorlu A, Yilmaz MB. CA-125 and heart failure. Int J Cardiol 2011; 147: 453-454.
22. Grisham RN, Berek J, Pfisterer J, Sabbatini P. Abagovomab: an anti-idiotypic CA-125 targeted immunotherapeutic agent for ovarian cancer. Immunotherapy 2011; 3: 153-162.
23. Hamdy NM. Relationship between pro-anti-inflammatory cytokines, T-cell activation and CA 125 in obese patients with heart failure. Med Sci Monit 2011; 17: CR174-179.
24. Hoskins PJ, Le N, Correa R. CA 125 normalization with chemotherapy is independently predictive of survival in advanced endometrial cancer. Gynecol Oncol 2011; 120: 52-55.
25. Kang S, Kim TJ, Seo SS et al. Role of Extended Chemotherapy in Advanced Ovarian Cancer Patients with High Posttreatment Serum CA-125 Levels. Gynecol Obstet Invest 2011.
26. Kang S, Kim TJ, Seo SS et al. Interaction between preoperative CA-125 level and survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2011; 120: 18-22.
27. Mury D, Woelber L, Jung S et al. Prognostic and predictive relevance of CA-125 at primary surgery of ovarian cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2011.
28. Pasqual E, Bacchetti S, Morabito G et al. The length of peritoneal surgical manipulation correlates with serum CA 125 levels. In Vivo 2011; 25: 105-109.
29. Patrelli TS, Berretta R, Gizzo S et al. CA 125 serum values in surgically treated endometriosis patients and its relationships with anatomic sites of endometriosis and pregnancy rate. Fertil Steril 2011; 95: 393-396.
30. Rustin GJ, Vergote I, Eisenhauer E et al. Definitions for response and progression in ovarian cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1 and CA 125 agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG). Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 419-423.
31. Topatan B, Basaran A. CA-125 and heart failure: Deja vu continues. Int J Cardiol 2011; 147: 344-345.
32. Zorlu A, Tandogan I, Yilmaz MB. CA-125, an omitted part of the heart. Heart Lung Circ 2011.
33. Delli Carpini J, Karam AK, Montgomery L. Vascular endothelial growth factor and its relationship to the prognosis and treatment of breast, ovarian, and cervical cancer. Angiogenesis 13: 43-58.
34. Ramakrishnan S, Olson TA, Bautch VL, Mohanraj D. Vascular endothelial growth factor-toxin conjugate specifically inhibits KDR/flk-1-positive endothelial cell proliferation in vitro and angiogenesis in vivo. Cancer Res 1996; 56: 1324-1330.
35. Drenberg C. Angiostatic Regulators in Ovarian Cancer In Edition 2010; 139.
36. Hou WH, Liu IH, Tsai CC et al. CRSBP-1/LYVE-1 ligands disrupt lymphatic intercellular adhesion by inducing tyrosine phosphorylation and internalization of VE-cadherin. J Cell Sci 2011; 124: 1231-1244.
37. Du Y, Liu Y, Wang Y et al. LYVE-1 enhances the adhesion of HS-578T cells to COS-7 cells via hyaluronan. Clin Invest Med 2011; 34: E45-54.
38. Lee HW, Qin YX, Kim YM et al. Expression of lymphatic endothelium-specific hyaluronan receptor LYVE-1 in the developing mouse kidney. Cell Tissue Res 2011; 343: 429-444.
39. Boettcher MC, Eivazi B, Roessler M et al. Involvement of LYVE-1-positive endothelial cells in the formation of non-lymphatic vascular malformations. Histopathology 2010; 57: 764-768.
40. Wardrop KE, Dominov JA. Proinflammatory signals and the loss of lymphatic vessel hyaluronan receptor-1 (LYVE-1) in the early pathogenesis of laminin alpha2-deficient skeletal muscle. J Histochem Cytochem 2011; 59: 167-179.
41. Gehlert S, Theis C, Weber S et al. Exercise-induced decline in the density of LYVE-1-positive lymphatic vessels in human skeletal muscle. Lymphat Res Biol 2010; 8: 165-173.
42. Zhang H, Tse J, Hu X et al. Novel discovery of LYVE-1 expression in the hyaloid vascular system. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010; 51: 6157-6161.
43. Matsumoto N, Mukae S, Tsuda H et al. Prognostic value of LYVE-1-positive lymphatic vessel in tongue squamous cell carcinomas. Anticancer Res 2010; 30: 1897-1903.
44. Noda Y, Amano I, Hata M et al. Immunohistochemical examination on the distribution of cells expressed lymphatic endothelial marker podoplanin and LYVE-1 in the mouse tongue tissue. Acta Histochem Cytochem 2010; 43: 61-68.
45. Ribatti D, Nico B, Cimpean AM, Raica M. Podoplanin and LYVE-1 expression in lymphatic vessels of human neuroblastoma. J Neurooncol 2010; 100: 151-152.
46. Attout T, Hoerauf A, Denece G et al. Lymphatic vascularisation and involvement of Lyve-1+ macrophages in the human onchocerca nodule. PLoS One 2009; 4: e8234.
47. Arimoto J, Ikura Y, Suekane T et al. Expression of LYVE-1 in sinusoidal endothelium is reduced in chronically inflamed human livers. J Gastroenterol 2010; 45: 317-325.
48. Banerji S, Hide BR, James JR et al. Distinctive properties of the hyaluronan-binding domain in the lymphatic endothelial receptor Lyve-1 and their implications for receptor function. J Biol Chem 2010; 285: 10724-10735.
49. Tomita T. LYVE-1 immunocytochemical staining for gastrointestinal carcinoids. Pathology 2009; 41: 248-253.
50. Luong MX, Tam J, Lin Q et al. Lack of lymphatic vessel phenotype in LYVE-1/CD44 double knockout mice. J Cell Physiol 2009; 219: 430-437.
51. Nightingale TD, Frayne ME, Clasper S et al. A mechanism of sialylation functionally silences the hyaluronan receptor LYVE-1 in lymphatic endothelium. J Biol Chem 2009; 284: 3935-3945.
52. Florez-Vargas A, Vargas SO, Debelenko LV et al. Comparative analysis of D2-40 and LYVE-1 immunostaining in lymphatic malformations. Lymphology 2008; 41: 103-110.
53. Galeeva A, Treuter E, Tomarev S, Pelto-Huikko M. A prospero-related homeobox gene Prox-1 is expressed during postnatal brain development as well as in the adult rodent brain. Neuroscience 2007; 146: 604-616.
54. Reis RM, Reis-Filho JS, Longatto Filho A et al. Differential Prox-1 and CD 31 expression in mucousae, cutaneous and soft tissue vascular lesions and tumors. Pathol Res Pract 2005; 201: 771-776.
55. 5 Petrova TV, Makinen T, Makela TP et al. Lymphatic endothelial reprogramming of vascular endothelial cells by the Prox-1 homeobox transcription factor. EMBO J 2002; 21: 4593-4599.
56. Jeffery W, Strickler A, Guiney S et al. Prox 1 in eye degeneration and sensory organ compensation during development and evolution of the cavefish Astyanax. Dev Genes Evol 2000; 210: 223-230.
57. Mizuno N, Mochii M, Yamamoto TS et al. Pax-6 and Prox 1 expression during lens regeneration from Cynops iris and Xenopus cornea: evidence for a genetic program common to embryonic lens development. Differentiation 1999; 65: 141-149.
58. Del Rio-Tsonis K, Tomarev SI, Tsonis PA. Regulation of Prox 1 during lens regeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 2039-2045.
59. Tomarev SI, Sundin O, Banerjee-Basu S et al. Chicken homeobox gene Prox 1 related to Drosophila prospero is expressed in the developing lens and retina. Dev Dyn 1996; 206: 354-367.
60. Oliver G, Sosa-Pineda B, Geisendorf S et al. Prox 1, a prospero-related homeobox gene expressed during mouse development. Mech Dev 1993; 44: 3-16.
61. Gonzalez-Alva P, Inoue H, Miyazaki Y et al. Podoplanin expression in odontomas: clinicopathological study and immunohistochemical analysis of 86 cases. J Oral Sci 2011; 53: 67-75.
62. Zhao S, Gu Y, Coates G et al. Altered Nephrin and Podoplanin Distribution is Associated With Disturbed Polarity Protein PARD-3 and PARD-6 Expressions in Podocytes From Preeclampsia. Reprod Sci 2011.
63. Ekwall AK, Eisler T, Anderberg C et al. The tumour-associated glycoprotein podoplanin is expressed in fibroblast-like synoviocytes of the hyperplastic synovial lining layer in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2011; 13: R40.
64. Fernandez-Munoz B, Yurrita MM, Martin-Villar E et al. The transmembrane domain of podoplanin is required for its association with lipid rafts and the induction of epithelial-mesenchymal transition. Int J Biochem Cell Biol 2011.
65. Tateyama H, Sugiura H, Yamatani C, Yano M. Expression of podoplanin in thymoma: its correlation with tumor invasion, nodal metastasis, and poor clinical outcome. Hum Pathol 2011; 42: 533-540.
66. Xu Y, Ogose A, Kawashima H et al. High-level expression of podoplanin in benign and malignant soft tissue tumors: immunohistochemical and quantitative real-time RT-PCR analysis. Oncol Rep 2011; 25: 599-607.
67. Suzuki H, Onimaru M, Koga T et al. High podoplanin expression in cancer cells predicts lower incidence of nodal metastasis in patients with lung squamous cell carcinoma. Pathol Res Pract 2011; 207: 111-115.
68. Smith SM, Melrose J. Podoplanin is expressed by a sub-population of human foetal rib and knee joint rudiment chondrocytes. Tissue Cell 2011; 43: 39-44.
69. Wang Y, Sun J, Gu Y et al. D2-40/podoplanin expression in the human placenta. Placenta 2011; 32: 27-32.
70. Navarro A, Perez RE, Rezaiekhaligh MH et al. Polarized migration of lymphatic endothelial cells is critically dependent on podoplanin regulation of Cdc42. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2011; 300: L32-42.
71. Braun N, Alscher DM, Fritz P et al. Podoplanin-positive cells are a hallmark of encapsulating peritoneal sclerosis. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1033-1041.
72. Sundar SS, Zhang H, Brown P et al. Role of lymphangiogenesis in epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 2006; 94: 1650-1657.
73. Yokoyama Y, Charnock-Jones DS, Licence D et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-D and its receptor, VEGF receptor 3, as a prognostic factor in endometrial carcinoma. Clin Cancer Res 2003; 9: 1361-1369.
74. Yokoyama Y, Charnock-Jones DS, Licence D et al. Vascular endothelial growth factor-D is an independent prognostic factor in epithelial ovarian carcinoma. Br J Cancer 2003; 88: 237-244.
75. Gomez-Raposo C, Mendiola M, Barriuso J et al. Angiogenesis and ovarian cancer. Clin Transl Oncol 2009; 11: 564-571.
76. Barber PR, Vojnovic B, Ameer-Beg SM et al. Semi-automated software for the three-dimensional delineation of complex vascular networks. J Microsc 2003; 211: 54-62.
77. Ferroni P, Roselli M, Guadagni F et al. Biological effects of a software-controlled voltage pulse generator (PhyBack PBK-2C) on the release of vascular endothelial growth factor (VEGF). In Vivo 2005; 19: 949-958.
78. Kuroda K, Kitade M, Kikuchi I et al. Vascular density of peritoneal endometriosis using narrow-band imaging system and vascular analysis software. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16: 618-621.
79. Kuroda K, Kitade M, Kikuchi I et al. Peritoneal vascular density assessment using narrow-band imaging and vascular analysis software, and cytokine analysis in women with and without endometriosis. J Minim Invasive Gynecol 2010; 17: 21-25.
80. Peters K, Schmidt H, Unger RE et al. Software-supported image quantification of angiogenesis in an in vitro culture system: application to studies of biocompatibility. Biomaterials 2002; 23: 3413-3419.
81. Titulaer MK, Mustafa DA, Siccama I et al. A software application for comparing large numbers of high resolution MALDI-FTICR MS spectra demonstrated by searching candidate biomarkers for glioma blood vessel formation. BMC Bioinformatics 2008; 9: 133.
82. da Rocha AO, Coutinho LM, Schall JG. The prognostic value of angiogenesis by Chalkley counting in gallbladder carcinoma. Hepatogastroenterology 2009; 56: 34-38.
83. Suhonen KA, Anttila MA, Sillanpaa SM et al. Quantification of angiogenesis by the Chalkley method and its prognostic significance in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer 2007; 43: 1300-1307.
84. Hansen S, Sorensen FB, Vach W et al. Microvessel density compared with the Chalkley count in a prognostic study of angiogenesis in breast cancer patients. Histopathology 2004; 44: 428-436.
85. Offersen BV, Sorensen FB, Yilmaz M et al. Chalkley estimates of angiogenesis in early breast cancer--relevance to prognosis. Acta Oncol 2002; 41: 695-703.
86. Hansen S, Grabau DA, Sorensen FB et al. The prognostic value of angiogenesis by Chalkley counting in a confirmatory study design on 836 breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000; 6: 139-146.
87. Fox SB, Leek RD, Weekes MP et al. Quantitation and prognostic value of breast cancer angiogenesis: comparison of microvessel density, Chalkley count, and computer image analysis. J Pathol 1995; 177: 275-283.

Полезные источники информации:

http://www.booksmed.com

http://www.4shared.com/

http://bankknig.com

http://www.twirpx.com/file/

http://www.nonags.com/menu-s.asp

http://www.plagiarismtoday.com/2010/04/29/review-viper-anti-plagiarism-scanner/

http://highwire.stanford.edu/lists/freeart.dtl

http://www.mendeley.com/blog/tag/reference-management-software/

http://www.brothersoft.com/rapidshare-auto-downloader-213495.html

http://www.google.com/patents

УДК 616.44–006–078.4.

Работа выполнена в рамках проекта МНТЦ-1682