АУТОФЛЮОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА РЕЦИДИВА БАЗАЛЬНО – КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ.

Среди злокачественных новообразований рак кожи остается одним из самых распространенных заболеваний, уступая по частоте наблюдений лишь раку желудка и легких. В структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации рак кожи составляет от 11 до 28%. Базально-клеточный рак среди злокачественных эпителиальных опухолей кожи встречается наиболее часто и составляет от 75 до 95%.
Базалиома (или базально-клеточный рак кожи) - наиболее часто встречающаяся опухоль кожи. Свое название опухоль получила от названия клеток, из которых она происходит. В эпителии – поверхностном слое кожи, имеется слой клеток, называемый базальным (основным), который дает начало другим клеткам. Из базальных клеток и образуется базалиома. Свое «доброкачественное» название опухоль получила в связи с тем, что она не метастазирует. То есть базалиома не распространяется по лимфатическим и кровеносным сосудам. Но базалиома обладает местным деструктивным ростом, то есть она разрушает ткани, которые находится рядом с ней и под ней. Это свойство опухоли представляет опасность. Располагаясь в областях, где кожа близко расположена к костям или нервам, базалиома может их поражать, вызывая выраженный болевой синдром.

Предраковые заболевания.
Рак кожи, как правило, развивается на фоне предшествующих изменений кожи.

• Пигментная ксеродерма
• Болезнь Педжета
• Болезнь Боуэна,
• Эритроплазия Кейра
• Хронические дерматиты
• Длительно незаживающие раны и язвы
• Хронические дистрофические и воспалительные процессы

Факторы риска:

• Частое и длительное воздействие ультрафиолета (особенно УФ лучи типа А)
• Гипостенический (худой) тип телосложения
• Светлая кожа и голубые глаза
• Воздействие угольной смолы, ароматических полициклических углеводородов, мышьяка
• Воздействие табачных смол
• Воздействие ионизирующего излучения
• Генетическая предрасположенность
• Предшествующая лучевая терапия
• Из факторов риска вытекают некоторые закономерности эпидемиологии

Эпидемиология:

Три закономерности объясняют неодинаковую частоту рака кожи на разных территориях.

1.Опухоль чаще встречается у жителей южных областей и районов. Так в Краснодарском крае заболеваемость раком кожи в 5 раз выше, чем в Тюменской области.

2.Рак преимущественно возникает у людей со светлой окраской кожи у негроидной рассы эта опухоль встречается в 6–10 раз реже, чем у белых. В южных районах нашей страны у светлокожего приезжего населения рак кожи встречается в несколько раз чаще, чем у местных жителей.

3.Вероятность возникновения рака кожи выше у лиц, работающих на открытом воздухе. Особенно часто опухоль развивается у рыбаков и людей, занятых сельскохозяйственной работой на воздухе.

4.Чаще страдают мужчины старше 70 лет – примерно в 2 раза чаще, чем женщины той же возрастной группы.

Локализация:

БКР преимущественно локализуется на открытых участках тела:

• кожа спинки, крыльев носа, надбровных дуг, ушных раковин, инфраорбитальной области – в 69 %
• кожа лба в 20 %
• коже губ, подбородка, щек – в 5,5 %
• кожа теменной области -5,5 % случаев

БКР также встречается и на других участках кожного покрова, у ранее не лечившихся:

• на коже головы и шеи в 75,5 % случаев
• коже груди в 3,1 %
• коже спины в 5,3 %
• коже верхних конечностей в 8 %
• коже нижних конечностей в 8,1 %

Классификация базалиомы по клиническим формам

Первичный морфологический элемент БКР – узелок диаметром 1-5 мм полушаровидной формы с гладкой восковидной поверхностью розовато буроватого цвета плотной консистенции, который в дальнейшем эволюционирует в различные клинические формы и разновидности БКР.

Нодулярная форма

Классической, наиболее часто встречающейся ее разновидностью, является микронодулярная (узелковая) разновидность, составляющая до 75% всех случаев заболевания. Она характеризуется образованием первичных элементов опухоли – плотных узелков диаметром 2-5 мм, которые в результате длительного времени существования сливаются между собой. И формируют таким образом опухолевый очаг диаметром до 2 см. Центральная его часть может покрываться небольшой геморрагической корочкой, при отделении которой возникает кровотечение из небольшого поверхностного язвенного дефекта, кот вскоре вновь покрывается корочкой. Микронодулярная форма базальноклеточного рака может иметь язвенную или пигментную разновидности.

Макронодулярная (узловатая) форма базальноклеточного рака также встречается часто, составляя от 17 до 70%. Характеризуется большими размерами узелковых образований. При этом весь опухолевый узел может быть одиночным солитарным узлом или несколькими слившимися узлами с бугристой поверхностью (конглобатная разновидность). Изъязвление может быть глубоким, сильно кровоточить, полностью или частично покрываться коркой грязного цвета, периодически отторгающейся и нарастающей вновь.

Язвенные разновидности БКР встречаются часто в основном это результат эволюции нодулярных форм, язвенная разновидность поверхностной и склеродермоподобной форм БКР встречаются редко. Особенно высока частота язвенной разновидности БКР среди рецидивных форм (там отмечено появление помимо базалоидного, сквамозно-клеточного (плоскоклеточного) клона клеток, которая в современной номенклатуре часто именуется метатипическим раком кожи).

Нодулярные формы могут быть с выраженным экзофитным или эндофитным инфильтрирующем ростом, когда опухолевые компоненты погружаются глубоко в дерму, инфильтрируя подлежащие ткани – инфильтративная разновидность, измеряется тонометр омрон.

Кистозная отличается образованием в опухолевых комплексах небольших полостных образований, встречается очень редко.

Поверхностная форма

Наименее агрессивная форма БКР, характеризуется округлым поверхностным очагом желтовато – розового или красновато-бурого цвета, диаметром от 1 до нескольких сантиметров, чаще 2 -4 см. На поверхности опухолевого очага вариабельно выражены чешуйки, небольшие корочки, небольшие участки гипопигментации и атрофии, что в совокупности представляет картину, похожую на очаги экземы, микоза или псориаза. Отличительной особенностью поверхностной базалиомы является ее четкий выступающий нитевидный край, состоящий из очень мелких блестящих, беловатых полупрозрачных узелков. Локализуется чаще на туловище, конечностях.

Склеродермоподобная (морфеаподобная, склерозирующая)

Редкая агрессивная форма БКР. Отличается эндофитным ростом, в начале плоский, слегка приподнятый очаг становится вдавленным наподобие грубого рубца. В поздних стадиях возможно изъязвление. Опухоль часто рецидивирует.

Фиброэпителиальная форма (фиброэпителиома Пинкуса)

Встречается очень редко, протекает доброкачественно. Клинически- это солитарный, плоский или полушаровидный узел плотноэластической консистенции, гладкий или несколько шероховатый розовотого или телесного цвета, диаметром 1-2,5 см. Локализуется обычно на туловище, чаще в области спины и пояснично-крестцовой зоны.

Диагностика.

-тщательный сбор анамнеза (наличие профессиональных вредностей, образ жизни, предшествовавшие изменения кожи, последовательность развития опухоли и пр.),

-визуальный осмотр,

-морфологическое исследование (гистологическое и цитологическое исследование),

-ультразвуковая диагностика,

-неинвазивный метод регистрации и анализа двухмерного аутофлюоресцентного изображения (в диагностике рецидива БКР кожи)

Для определения объемных параметров используется метод ультразвуковой диагностики. Ультразвуковая диагностика – абсолютно безвредный метод исследования, что позволяет применять его многократно в процессе мониторинга и скрининга. При ультразвуковом – исследовании опухоль выявляется в виде гипоэхонегативного образования, с четкими границами. Эта методика является информативной для определении глубины инвазии.
В настоящее время во всем мире предпринимаются активные попытки создания неинвазивных методов диагностики злокачественных опухолей, позволяющих не травмируя объект исследования получить о нем необходимую достоверную информацию.

Основу нашей работы составили сведения о 10 пациентах, проходивших лечение в 2006 г. в Центральной клинической больнице №2 им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД» в отделениях опухолей головы и шеи, онкохирургии, лазерной хирургии, криохирургии.

Всем пациентам ранее было выполнено радикальное лечение по поводу базально-клеточного рака кожи. Среди наблюдавшихся было 8 мужчин (80%) и 2 женщины (20%). Возраст пациентов составил от 30 до 85 лет. Большинство больных находились в возрасте от 63 до 80 лет (74,5%). У большинства больных базально-клеточным раком отмечена локализация очагов на открытых участках кожного покрова, чаще в области лица и волосистой части головы – 11 (68,75%) из 16 наблюдений, остальные 5 (31,15%) наблюдений на коже спины. Количество очагов варьировало от 1 до 5. Всего было исследовано 16 очагов.

Для лечения первичного базально-клеточного рака преимущественно были использованы хирургические методы. Из 16 исследованных участков кожи хирургическое иссечение было применено в 7 (43,75%), лазерная деструкция в – 4 (25%), криохирургия – 5 (31,25%)наблюдениях.

Период наблюдения с момента лечения первичного очага до проведения исследования с целью выявления рецидива базально-клеточного рака составил от 1 мес. до 1 года.

Для проведения аутофлюоресцентной диагностики поверхности исследуемого участка биотканей использован аппаратный комплекс, разработанный сотрудниками кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ совместно с ООО «Предприятие «Дельтатех». Данный комплекс, используемый для осуществления метода лазер-индуцированного аутофлюоресцентного исследования, относится к медицинским разработкам в области бесконтактной клинической диагностики пролиферативной активности биологических тканей in vivo. В основе определения пролиферативной активности лежит регистрация интенсивности флюоресценции гематопорфиринов и их соединений с белками.

В состав комплекса входят: монохроматический источник излучения, возбуждающего флюоресценцию эндогенных порфиринов и их комплексов с белками, блок регистрации флюоресцентного изображения, блок регистрации цветного изображения, компьютер с устройствами отображения, вывода, документирования и хранения графической информации.

Блок регистрации аутофлюоресцентного изображения выполнен в виде монохромной CCD-камеры с изменяемым временем экспозиции кадра. Регистрирующая аппаратура связана с компьютером, который при помощи специально разработанного программного обеспечения производит анализ и обработку полученных данных. Для возбуждения флюоресценции было использовано длинноволновое излучение (635 нм), попадающее в полосу возбуждения флюоресценции только эндогенных порфиринов и их комплексов с белками и не возбуждающее «мешающую» флюоресценцию других эндогенных флюорофоров, что позволяет получить информацию о наличии злокачественной опухоли.

При проведении аутофлюоресцентного исследования время экспозиции составило ≤ 1 с. При этом общее время исследования одного образования не превышало 1 мин. Следует особо подчеркнуть, что исследования проводились без предварительного введения пациентам экзогенных флюорофоров или препаратов, стимулирующих выработку в организме эндогенных порфиринов..

При проведении аутофлюоресцентного исследования на каждого пациента заполнялся специальный документ.

После проведения аутофлюоресцентного исследования всем больным было выполнено цитологическое и гистологическое исследование опухоли или рубцово-измененной ткани. В случае выявления рецидива базальноклеточного рака по показаниям в течение одной недели пациентам было произведено лазерное удаление опухоли.

Для оценки достоверности результатов исследования мы проводили сравнение показателей интенсивности флюоресценции здорового участка кожи и рубцово-измененного участка кожи. При исследовании аутофлюоресцентной картины неизмененной кожи различных локализаций были зарегистрированы точечные зоны повышенного свечения соответствующие расположению в коже сальных желез, особенно в области спины и лица. Этот факт связан с физиологическим повышением в сальных железах соединений порфиринового ряда.

В 13 (81,25%) из 16 исследованных участках на аутофлюоресцентном изображении было отмечено появление зон повышенной яркости в сравнении с окружающей опухоль неизмененной кожей. Интенсивность флюоресценции рецидивного очага превышала интенсивность нормальной ткани на величину от 35 до 75%, в среднем на 45%.

В 2 (12,5%) из 16 исследованных участках при регистрации лазериндуцированной аутофлюоресценции, повышения либо снижения яркости свечения и интенсивности флюоресцентного сигнала не выявлено. Однако при гистологическом исследовании был верифицирован базально-клеточного рак. Эти 2 (12,5%) наблюдений расценены нами как ложноотрицательные результаты исследования. Ложноотрицательные результаты наблюдались у пожилых больных с длительным, медленно прогрессирующим ростом опухоли, и были обусловлены, по – нашему мнению, низкой пролиферативной активностью опухоли у данных больных.

Сопоставляя результаты аутофлюоресцентного и морфологического исследования ложноотрицательные результаты выявлены в 2 (12,5%) из 16 исследованных участков кожи. Совпадение результатов аутофлюоресцентного и гистологического исследования отмечено в 14 (87,5%) всех наблюдений.

Клинический пример. В представленном наблюдении при аутофлюоресцентном исследовании рецидива базалиомы на фоне окружающих опухоль тканей в центре изображения имеется область гомогенного просветления, являющегося отражением аутофлюоресценции опухоли, что может свидетельствовать о равномерной пролиферативной активности в опухоли. В данном случае опухоль не характеризовалась наличием некротических участков, способных отразиться на аутофлюоресцентном изображении в виде теней, нарушающих гомогенность светлого участка.

На рисунке 1 представлена фотография рецидива опухолевой формы базально-клеточногорака кожи правой надбровной области больного С.

На рисунке 2 представлено аутофлюоресцентное изображение исследуемого очага и окружающей кожи больного С. Равномерное по площади усиление аутофлюоресценции в зоне опухоли.

На рисунке 3 представлено графическое изображение интенсивности флюоресценции исследуемой области. Уровень интенсивности флюоресценции здоровой кожи –1496; уровень интенсивности флюоресценции в области рецидива опухоли –2771. Интенсивность флюоресценции в области опухолевого образования превышает интенсивность нормальной кожи на 46,0%.

Таким образом, оценивая полученные результаты, можно сделать вывод о высокой эффективности и достоверности аутофлюоресцентного метода при использовании его в диагностике рецидива базально-клеточного рака кожи.

В процессе исследования каких-либо побочных эффектов или противопоказаний для проведения диагностической процедуры выявлено не было. Точность, простота и быстрота проведения исследования открывают широкие перспективы для применения метода не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

Достоинства данного метода:

• Неинвазивность
• Быстрота и простота проведения исследования
• Высокая достоверность
• Наглядность и легкая интерпретируемость получаемой информации
• Возможность определения адекватного объема хирургического вмешательства
• Отсутствие противопоказаний

Лечение.

Разрушительные методы воздействия с помощью физических факторов:
-Криодеструкция,
-Хирургическое удаление,
-Лазеротерапия,
-Лучевая терапия (близкофокусная рентгенотерапия),
-Электрокоагуляция,
-Кюретаж

Лекарственная терапия:
-Химиотерапия,
-Иммуномодулирующая терапия

При выборе метода лечения важно, чтобы полная элиминация опухолевых клеток сопровождалась не только максимальным сохранением функции пораженного органа, но и оптимальным косметическим эффектом.
При раке кожи применяют лучевое, хирургическое, криогенное, лазерное и лекарственное лечение, а также их комбинации. Выбор метода лечения зависит от локализации, формы роста, стадии и гистологического строения опухоли, а также от состояния окружающей кожи.
При расположении рака на голове и особенно на лице необходимо учитывать косметические последствия лечения, что однако не должно снижать требований к радикальности лечения.
Лекарственное лечение используется только как компонент комбинированного лечения, которое, кроме того, включает операцию, пред- и послеоперационную лучевую терапию.
Иммуномодулирующая терапия используется только как компонент в дополнение к другим методам исследования.

Частота рецидивов

-после криодеструкции в сочетании с ультразвуковым воздействием на аппарате «Морозко-01», прослеженная в сроки до 4 лет, — 22%;

-после хирургического метода в зависимости от величины, локализации и гистологического типа этой опухоли варьирует от 0,7 до 55%. Наиболее часто рецидивы отмечаются после хирургического иссечения базалиом, расположенных на кончике и спинке носа. Напротив, после хирургического удаления базалиом век клиническое излечение наступает в 98% случаев;

-при импульсном методе (лазерная хирургия): 1,1—3,08% при первичных базалиомах, 4,8—5,6% при рецидивных, при непрерывном воздействии соответственно 2,8 и 5,7—6,9%;

-метод лучевой терапии в 1,5—18% случаев сопровождается рецидивами, а при локализации на лице — в 10—30%; особенно высока частота рецидивирования базалиом, расположенных в области носогубной складки, ушной раковины, угла глаза и периорбитальной области;

-после кюретаж - электрокоагуляции в сроки наблюдения до 5 лет достигает 13,2%, причем опухоли низкого риска рецидивирования (по диаметру и локализации) рецидивируют в 9,5% случаев, высокого риска — в 16,3%, а частота рецидивирования базалиом диаметром до 5 мм и свыше 20 мм составляет 8,5 и 19,8% соответственно;

-после химиотерапии при системном использовании рецидивы наблюдаются в 16,1-36,2% случаев, при местном использовании в 15-20% случаев;

-после иммуномодулирующей терапии частота рецидивов при использовании интрона-А составляет 5-16%

Таким образом, наименьшее количество рецидивов наблюдается после лазерного лечения базалиомы.

Профилактика.

• Защита лица и шеи от интенсивного и длительного солнечного облучения, особенно у пожилых людей со светлой, плохо поддающейся загару кожей
• Регулярное применение питательных кремов с целью предупреждения сухости кожи
• Радикальное излечение длительно незаживающих язв и свищей
• Защита рубцов от механических травм
• Строгое соблюдение мер личной гигиены при работе со смазочными материалами и веществами, содержащими канцерогены
• Своевременное излечение предраковых заболеваний кожи.